孕期貧血好像很常見 到底需不需要治療呢？

孕期貧血是在懷孕中非常常見

但也常常被忽略的問題

尤其缺鐵性貧血是最常見和最重要的原因

也和營養攝取的不足有很大的關係

根據世界衛生組織WHO的統計
全球發生孕期貧血的比例已由1995年的43%
下降至2014年的38%
但是營養不良在開發中國家仍然是嚴重的問題
也導致開發中國家因為營養素的缺乏
而有將近50%的孕期貧血發生 

至於國內
根據國民健康署2018年所公布的
我國15-49歲育齡婦女貧血的發生率
已由2013年至2016年的22.40％
下降至2015年至2018年的18.6％

在國人的營養意識觀念提升
以及產科醫師前輩們的努力宣導之下
相信未來這個數字一定會繼續下降
孕期貧血的預防不僅能降低周產期併發症的發生
也能提升母胎的臨床預後

而世界衛生組織WHO在2015年所訂下的10年後的全球營養目標
其中一項便是在2025年時全球育齡婦女的貧血發生率要降低一半
今天的內容會根據現今的實證醫學
提醒產科醫師和孕媽咪們應該如何更積極的去介入孕期貧血這個老問題
並預防嚴重貧血或鐵質缺乏對母胎造成的嚴重影響

孕期貧血的定義

懷孕時會發生輕微的生理性貧血

孕婦體內血漿增加50%

紅血球增加20-30%

所以血色素（Hemoglobin, Hb）會稍微下降

而孕期貧血的標準也會和孕前稍微不同（血色素＜12g/dL）

第一孕期的貧血標準為血色素＜11g/dL

第二及第三孕期的標準為血色素＜10.5g/dL 

產後的標準則為血色素＜10 g/dL 

孕期貧血的原因

孕期貧血的原因可依照先天性、後天性或是平均紅血球體積有不同的分類

後天性的發生原因主要是營養素的缺乏，出血

或是骨髓造血功能異常所造成

先天性則是像海洋性貧血這種遺傳性的血球病變

造成血球攜帶氧氣功能異常或溶血所造成

如何做簡單的鑑別診斷呢？

我們可以利用平均紅血球體積（MCV）和網狀紅血球計數（Reticulocyte count）來評估

如果是大球性貧血（MCV>100 fl）

優先會想到肝臟疾病或維生素B12及葉酸的缺乏

如果是小球性貧血（MCV<80 fl）

則會想到是否有海洋性貧血的發生

如果是缺鐵性貧血  

特別的臨床表現是

早期會以正常血球性貧血來表現（MCV 80-100 fl）

晚期卻又會轉變為小球性貧血（MCV<80 fl）

孕婦及胎兒對鐵質的需求

懷孕時有三項需求的增加造成母體的鐵需求量大大上升

第一項是母體的紅血球製造量增加

第二項是胎兒的生長及發育

第三項則是胎盤網狀內皮系統的成熟

其中胎兒對鐵質需求最重要的時期就是第三孕期到出生後的半年內

這段時期是胎兒神經系統快速成熟的重要時期

如果鐵質嚴重缺乏會影響胎兒神經系統發育

可能會造成出生後認知和行為上的影響 

甚至是大腦結構上的異常

今天如果發生孕期鐵質缺乏的狀況

母體會先將體內的鐵質優先供應給胎兒

而胎兒使用鐵質的分配順序會是

最重要的先供應紅血球的製造

隨後依次是大腦和心臟和鐵質相關的新陳代謝

最後才是分配給骨骼肌 

但是如果母體鐵質持續缺乏

隨著時間的進展而惡化

相反的

最先受到影響而犧牲的是

骨骼肌和心臟中和鐵質相關的代謝功能會受到影響

再來是大腦的新陳代謝

接下來血液中的儲鐵蛋白（Ferritin）和運鐵蛋白飽和度（TSAT）開始下降

最後則是胎兒或新生兒開始出現貧血的狀況 

所以胎兒貧血也是鐵質持續缺乏的末期表現

孕期貧血對母體及胎兒的影響

孕期貧血對母體的影響

不僅會增加周產期併發症及死亡率的上升

也會增加產後憂鬱症的發生

貧血所增加的周產期併發症包含

產後大出血及輸血的需要

敗血症 剖腹產的增加以及轉送至加護病房的增加

如果是嚴重性的孕期貧血（血色素＜7 g/dL）

這些周產期併發症及死亡率的發生率甚至會變成兩倍

而孕期貧血對胎兒的影響 

會增加早產及低出生體重的發生

以及胎兒死亡率的上升

嚴重缺鐵性貧血甚至會影響

新生兒的運動，認知和語言的發展

如何檢測孕期貧血及缺鐵性貧血

在第一次產檢時您的產科醫師會做第一次的全套血液檢查

來評估是否有貧血或是其他血液疾病的發生

若檢測出有貧血或是孕媽咪本身是容易鐵質缺乏的高風險族群

產科醫師會進一步檢驗儲鐵蛋白（Ferritin）來評估是否有鐵質的缺乏

儲鐵蛋白（Ferritin）是目前最能反應體內儲鐵功能的檢測值

十二指腸的上皮細胞負責吸收飲食中的鐵離子

而儲存這些三價鐵離子的主要蛋白質就是儲鐵蛋白（Ferritin）

儲鐵蛋白低於30 ug/dL就代表鐵質的缺乏

但是如果常規性的針對每一位孕婦都做儲鐵蛋白的檢測

目前還沒有足夠證據支持是否有臨床上的益處

另外很重要的了解自己是否為容易缺乏鐵質的高風險族群

主要有四項原因

第一項是鐵質需求量比一般孕媽咪還要更多的多胞胎媽咪

第二項是鐵質儲存量不足的族群

包含有缺鐵性貧血病史 生三胎以上的經產婦 

孕次和孕次中的間隔太近 不到六個月

或是容易營養不均衡的體重過重和過輕及素食者

最後則是有抽菸習慣的孕婦

第三項是鐵質吸收不佳的腸道發炎疾病

第四項則是在孕期容易發生出血的族群像是前置胎盤

 

即使第一孕期沒有發生貧血的孕媽咪

隨著產程進展

後期還是有發生缺鐵性貧血的可能

所以國內外各個醫學會的貧血治療指引都強烈建議

除了第一次產檢要做全套血液檢查的評估

另外還要在懷孕24至28週再進行一次全套血液檢查

來診斷這些中後期才發生缺鐵性貧血的個案

儘早以鐵劑介入治療來減少周產期的併發症

 

缺鐵性貧血的預防

可能有些孕媽咪會想說

那就每一位孕婦從懷孕開始都常規性的每天服用鐵劑

是不是就能預防缺鐵性貧血的發生呢？

的確

各項研究證實如果每一位孕婦常規性的都使用預防性的鐵劑補充

的確可以降低孕期貧血的發生

但是預防性的鐵劑對於是否能全面性改善母體和胎兒的臨床預後

目前證據並不足夠

所以現階段的臨床研究證據是

不建議孕媽咪常規性的直接補充鐵劑來預防缺鐵性貧血的發生

建議確診為缺鐵性貧血的個案後再進行口服鐵劑的治療

畢竟有超過七成的個案使用口服鐵劑後

都會有噁心嘔吐及便秘等腸胃道相關症狀

缺鐵性貧血的治療

今天一旦診斷出有缺鐵性貧血的孕媽咪

產科醫師便會依嚴重程度給予口服鐵劑每天60至200毫克來治療

要注意口服鐵劑應空腹使用

搭配維生素Ｃ可增加鐵吸收的效果

但要避免同時服用複合性維生素 制酸劑及咖啡

重要的是

各個治療指引都建議在口服鐵劑治療二到三週後

應該重新檢測全套血液檢查（CBC）和儲鐵蛋白（Ferritin）來評估治療的反應效果

如果血色素的上升值小於1 g/dL

或是儲鐵蛋白沒有回到正常值30 ng/mL以上 

可能是鐵劑的治療劑量不夠

或是口服劑型腸道吸收不佳

應該要考慮改以靜脈注射的鐵劑進一步治療

靜脈注射的鐵劑相對於口服鐵劑能更快達到治療目標

腸胃的副作用也較小

如果口服鐵劑治療的反應效果未達預期

或是個案已經進展到嚴重孕期貧血（血色素<7 g/dL）

或是診斷為缺鐵性貧血的時間點已經大於懷孕34週

建議可直接採取較為積極的靜脈注射鐵劑治療

前面有提到胎兒對鐵質需求最重要的時期

就是第三孕期到出生後的半年內

積極的靜脈注射鐵劑治療可以快速的矯正鐵質的嚴重缺乏

可降低這時期鐵質缺乏對胎兒神經系統發育的影響

 

孕期缺鐵性貧血治療指引

初醫師的小叮嚀

1. 對於鐵質缺乏或是缺鐵性貧血的孕婦，口服或靜脈注射的鐵劑治療可改善周產期孕婦和胎兒併發症的發生。
2. 除了第一次產檢要做全套血液檢查的評估，另外還要在懷孕第24至28週時再進行一次全套血液檢查。
3. 診斷為貧血或是容易缺乏鐵質的高風險族群，應進一步檢驗儲鐵蛋白（Ferritin）來評估是否有鐵質的缺乏，而儲鐵蛋白低於30 ug/dL就代表鐵質的缺乏。
4. 鐵劑持續治療二到三週後，應該重新檢測全套血液檢查和儲鐵蛋白來評估治療的反應效果。
5. 若是口服鐵劑的反應效果未達預期，進展至嚴重孕期貧血，或是診斷為缺鐵性貧血的時間點已經大於懷孕34週，建議可直接採取較為積極的靜脈注射鐵劑治療。
6. 對於每一位孕婦常規性的使用預防性的使用鐵劑補充，是否能改善整體母體和胎兒的臨床預後，目前臨床證據並不足夠。
7. 對於每一位孕婦常規性的檢驗儲鐵蛋白（Ferritin）來評估是否有鐵質的缺乏，是否能改善整體母體和胎兒的臨床預後，目前臨床證據並不足夠。

參考文獻

ACOG (2008): Anemia in pregnancy.

Cochrane (2011): Treatment of IDA in pregnancy.

WHO (2014): 

   Hemoglobin concentrations for the diagnosis of anemia and assessment  of severity.

US Preventive Services Task Force (USPSTF) (2015): 

    Final recommendation statement on iron deficiency anemia in pregnant women –Screening and supplementation.

AJOG(2020): Iron deficiency in pregnancy.

British Society for Hematology (BSH) (2020): 

UK guidelines on the management of IDA in pregnancy.

學會記事

2020台北長庚謝景璋教授退休傳承暨學術研討會 

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影響認知和行為的X染色體脆折症

 

作者：初福傑

分享一個小故事

『34歲的小如結婚多年一直苦於不孕症的困擾，檢查後意外發現卵巢功能早衰，仔細詢問之下，得知家族親戚有輕度智能障礙的病史。』

『在婦產科醫師建議之下，小如接受了X染色體脆折症的致病基因FMR1基因檢測，確認為X染色體脆折症的帶原者。』

『雖然因而發現了卵巢功能早衰可能的原因，但家人卻極不諒解，小如的公公甚至認為X染色體脆折症帶原者的小如沒辦法為家族生出一個正常的孩子，差點引發家庭革命，要求兒子和小如離婚…』

『後來在遺傳諮詢的解釋之下，小如和先生了解，女性若為X染色體脆折症的帶原者，遺傳至下一代時，雖然可能會發生全突變，生出遺傳性智能障礙的孩子。』

『但是運用現階段的產前遺傳診斷工具，甚至是胚胎著床前基因診斷的幫忙之下，醫師可以準確地篩檢出患病的胎兒或胚胎，讓小如不再活在未知的焦慮和恐懼之中…』

X染色體脆折症（Fragile X syndrome）是最常見造成遺傳性智能障礙的疾病，是一種性聯顯性遺傳疾病。

之所以如此命名，是因為脆折症的X染色體長臂末端有個脆弱的斷點，容易發生斷裂。

X染色體脆折症會影響認知、行為及造成癲癇的發生。在認知功能的方面會造成發展遲緩，學習障礙及智能障礙；在行為功能方面則會造成注意力不足過動症，焦慮症或自閉症的可能。

致病機轉

X染色體脆折症的致病基因為FMR1基因（Fragile X Mental Retardation-1）位於X染色體長臂上27.3的位置（Xq27.3）

FMR1基因會轉譯出FMRP蛋白質（Fragile X Mental Retardation Protein），而FMRP這個重要的蛋白質則是和我們神經元突觸的發育息息相關。

若FMR1基因異常造成FMRP蛋白質的轉譯出錯，就有可能造成智能障礙。

最常見造成FMR1基因異常的原因就是FMR1基因上的三核苷酸序列-CGG異常擴增，導致不正常的甲基化(Methylation)，無法轉譯出下游的FMRP蛋白質。

簡單來說就是FMR1基因上的CGG核苷酸序列愈多，愈可能發生智能障礙。

而X染色體脆折症臨床症狀嚴重的程度和FMR1基因上CGG異常擴增的數目有很大關係。

不同的CGG異常擴增數目和臨床表現及下一代發生全突變的機率如下表所示：

1. 若CGG的重複數目少於45次時屬於正常變異範圍（Unaffected）

2. 若CGG的重複數目介於45-54次則屬於不會致病的中間型灰色地帶（Intermediate）

3. 若CGG重複數目在55-200次之間則稱做準突變（Premutation），又稱作帶原者。雖然也不會造成臨床上智能障礙的症狀，但是會影響下一代，有可能發生全突變。

4. 若CGG重複數目若超過200次則稱為全突變（Full Mutation），
全突變會造成基因過度的甲基化而去活化，造成臨床上智能障礙的表現。

難以預期的是，CGG重複的數目可能會在遺傳至下一代時發生變化而數目增加。

但奇妙的是，當精子生成時，CGG重複的數目並不會改變，所以只有發生全突變的父親會遺傳給他的女兒造成智能障礙。

但是當卵子生成時，CGG重複的數目卻有可能異常擴增，帶原者母親的CGG重複的數目愈多，下一代發生全突變的機率也愈高，但實際原因不明。

因此，就算只是準突變帶原者的母親，即CGG重複數目在55-200次之間，也有可能發生異常擴增，生出全突變有智能障礙症狀的兒子和女兒。

而且每增加一代，罹病的人數比例上就會愈高。 

發生率

根據美國遺傳醫學學會的資料指出，國外全突變（Full mutation）的男性發生率約在1/4000，女性則為1/8000。

若是以帶原者，即準突變（Premutation）的發生率來看，男性發生率約在1/1000，女性則高達1/350。

以台灣本土的資料來看，奇美醫院在2017年發表的一篇論文指出，根據過去15年的大型追蹤，台灣的女性帶原者的發生率約為1/717，低於歐美的發生率。

但是在有家族史的高風險族群裡，女性準突變的發生率高達100/725，低風險族群女性準突變的發生率則只有 2/3911。

臨床表現

全突變的患者會有智能障礙，包含認知異常、行為異常及癲癇的發生。

幼年的外觀上並無明顯異常，但隨著成長後會有臉型瘦長、耳朵寬大、牙齒扁平、下巴突出的樣貌，而巨睪丸症亦於青春期後出現。

一般男性症狀比女性嚴重，雖然X染色體脆折症是一種性聯顯性遺傳疾病，但女性患者如果自己的兩條X染色體中只有一條X染色體發生全突變，臨床表現則只有50％的機會有智能障礙，這也是X染色體脆折症的特別之處。

準突變的帶原者雖然不會有智能上的影響，但是約有45％的男女性患者在50歲之後有X染色體脆折症運動失調症候群（Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome，FXTAS）

症狀包括：激動、躁動、運動失調、認知下降、短期記憶力喪失、腦部萎縮。

約22%女性的帶原者會出現X染色體脆折症原發性卵巢機能不全症（Fragile X-associated primary ovarian insufficiency，FXPOI）造成不孕。

產前診斷

要正確檢驗出Xq27.3上的FMR-1基因CGG的重覆次數，一般是使用repeat-primer PCR的檢驗方式或是DNA定序的方式。

染色體核型檢驗 (Karyotyping)和染色體基因晶片分析 (Array)，都無法正確判讀CGG核苷酸序列的重覆次數。

美國婦產科醫學會治療指引

美國婦產科醫學會(ACOG) 在2017年3月發表有關遺傳帶原疾病的治療指引（Carrier Screening for Genetic Conditions），其中針對X染色體脆折症提出以下幾點建議：

1. 若有X染色體脆折症或智能障礙的家族史，不論是計畫懷孕或是正在懷孕中的婦女都建議進行X染色體脆折症準突變（Premutation）的帶原者篩檢。

2. 若女性病患在40歲以前有不明原因的卵巢機能不全或功能早衰，或是促濾泡成熟素FSH濃度上升，都建議進行X染色體脆折症準突變（Premutation）的帶原者篩檢。

3. 若孕婦已知是X染色體脆折症的中間型（Intermediate）、準突變型（Premutation）或全突變型（Full Mutation），建議應提供遺傳諮詢CGG重複數目異常擴增的可能和相關症狀。

4. 若孕婦已知是X染色體脆折症的準突變型（Premutation）或全突變型（Full Mutation），即CGG重複數目大於55次時，建議應直接提供產前診斷。

5. DNA檢驗方式建議採用南方墨點法（Southern blot analysis）或是聚合酶連鎖反應( Polymerase chain reaction, PCR) 來檢驗Xq27.3上的FMR-1基因CGG重覆次數。

初醫師的小叮嚀 

X染色體脆折症雖然是一種性聯顯性遺傳疾病，但卻和典型的性聯顯性遺傳疾病不甚相同。

1. 女性全突變患者(CGG重複數目超過200次)，如果兩條X染色體中只有一條X染色體全突變，臨床症狀只有50％的機會有智能障礙。

2. 女性準突變型的帶原者(CGG重複數目介於55次至200次)，遺傳至下一代時，母親CGG重複的數目愈多，下一代發生全突變的機率也愈高。

3. 準突變型的帶原者的發生率在台灣女性平均約為1/717，如果有家族史的高風險族群裡，女性準突變的發生率高達100/725。

4. 若有X染色體脆折症或智能障礙的家族史，不論是計畫懷孕或是正在懷孕中的婦女都建議進行X染色體脆折症準突變的帶原者篩檢。

5. 若是準突變型或全突變型的孕婦(CGG重複數目超過55次)，應直接提供產前診斷。

產科醫師忙什麼？胎兒醫學是什麼？

作者：初福傑

產科醫師看起來總是來去匆匆，眼睛總是腫腫的沒睡飽的樣子，滿嘴的咖啡味彷彿每天只喝咖啡不喝水。的確，產科醫師在所有醫療專科中是個特殊的次專科，很少下班後就可以把工作的事情拋在腦後，寶寶們會選擇自己想出生的時間，而我們能做的，就是陪伴媽咪和爹地們迎接孩子呱呱落地的瞬間。

而每次產檢您的產科主治醫師到底在評估什麼呢，其實就是胎兒醫學和高危險妊娠的母體照護，今天為大家簡單介紹產科醫師忙什麼？胎兒醫學倒底是什麼？

胎兒醫學

胎兒醫學最重要的兩門學問就是胎兒構造影像學和胎兒基因遺傳學。產前針對胎兒的各項檢查都是以這兩門學問為基礎而延伸，了解患病風險後安排個人化的檢測項目。

直接檢查胎兒各器官的發育狀況和先天性異常的發生靠的就是構造影像學的部分；而基因遺傳學的部分則是評估胎兒是否有染色體數目的異常，片段的增加或缺失，甚至是單一基因的異常。

結構的異常會來自特定的遺傳疾病，而準確的遺傳診斷也可以幫助評估未來的胎兒結構變化和預後。所以兩門學問相輔相成，缺一不可。

胎兒器官發育

胎兒器官的發育可分成兩個階段，第一階段是主要結構的成形，第二階段是器官功能的成熟。

而早在第一孕期的末端，大部分的器官主要結構都已經成形。像是心臟的發育會在八週左右結構成形，而中樞神經系統會先在十六週左右結構成形，其中腦部和脊髓的功能會隨著週數演進慢慢成熟。四肢和臉部器官也會在十二週以前結構成形。

所以在第二孕期中後段，大約22至24週時，胎兒主要器官幾乎都已經重要結構成形，這個時間點是最適合安排高層次超音波來評估胎兒器官的發育。

構造影像學

構造影像學的部分可分成高層次超音波 (Level II ultrasound)，胎兒心臟超音波 (Fetal echocardiography) 和胎兒核磁共振檢查 (Fetal MRI)。

高層次超音波主要評估胎兒的生長和各個器官的發育狀況，偵測先天性異常疾病的發生。

胎兒心臟超音波檢查則是由受過專業胎兒心臟影像訓練的醫師執行心臟結構評估和先天性心臟病的診斷。

而胎兒核磁共振檢查可更加精確的診斷胎兒中樞神經系統異常的疾病。

基因遺傳學

每個人體都由器官組成，器官由組織組成，組織由細胞組成，每個細胞裡有23對染色體，染色體由毛線球一樣捲曲的DNA組成，而DNA由核苷酸組成，而一段有功能的核苷酸序列就稱作基因，而人類每個細胞約有兩萬多個基因，很難想像規模這麼龐大的基因每天都在不斷工作著。

而為什麼每個人都是獨一無二的個體，因為每個人身上平均約有一百到三百個的核苷酸變異，也就是這些變異造就我們與別人外表和功能上的不同。

但是，如果這些核苷酸變異是致病性基因變異，會導致單基因疾病。如果是一段核苷酸序列的拷貝數異常，會導致微小片段缺失或微小片段擴增的疾病。

如果染色體結構上發生異常，包含了染色體結構缺失、重複、倒轉或異位，會導致染色體結構異常疾病。

最後，如果這23對，46條的染色體發生了數量的改變，則會導致更嚴重的染色體數目異常疾病。

產前遺傳診斷方式

基因遺傳學的產前遺傳診斷方式可分為診斷性的侵入性檢查 (Diagnostic testing) 和篩檢性的非侵入性染色體篩檢 (Prenatal genetic screening)。

侵入性檢查主要分成羊膜穿刺及絨毛採樣，而侵入性檢查因為直接採樣妊娠組織做檢測，直接告訴我們胎兒染色體的結果，對於染色體異常的偽陽性及偽陰性率幾乎趨近於零。

而篩檢性的非侵入性染色體篩檢則是藉由超音波或抽取孕婦的血，藉由演算告訴我們胎兒發生染色體異常的風險。

即使非侵入性染色體篩檢的敏感性和準確性再高，還是有發生偽陽性甚至偽陰性的機率，所以非侵入性染色體篩檢永遠都不能與診斷性的侵入性檢查劃上等號，也不能取代侵入性檢查。

初醫師的小叮嚀

完整的胎兒醫學要整合構造影像學和基因遺傳學的診斷，也需要不同專科醫師的溝通和團隊合作，甚至是胎兒治療技術的介入。每一個孩子都是獨一無二的個體，要了解其患病風險及安排個人化的檢測項目，提供胎兒最全面的產前照護。