影響認知和行為的X染色體脆折症

 

作者：初福傑

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『34歲的小如結婚多年一直苦於不孕症的困擾，檢查後意外發現卵巢功能早衰，仔細詢問之下，得知家族親戚有輕度智能障礙的病史。』

『在婦產科醫師建議之下，小如接受了X染色體脆折症的致病基因FMR1基因檢測，確認為X染色體脆折症的帶原者。』

『雖然因而發現了卵巢功能早衰可能的原因，但家人卻極不諒解，小如的公公甚至認為X染色體脆折症帶原者的小如沒辦法為家族生出一個正常的孩子，差點引發家庭革命，要求兒子和小如離婚…』

『後來在遺傳諮詢的解釋之下，小如和先生了解，女性若為X染色體脆折症的帶原者，遺傳至下一代時，雖然可能會發生全突變，生出遺傳性智能障礙的孩子。』

『但是運用現階段的產前遺傳診斷工具，甚至是胚胎著床前基因診斷的幫忙之下，醫師可以準確地篩檢出患病的胎兒或胚胎，讓小如不再活在未知的焦慮和恐懼之中…』

X染色體脆折症（Fragile X syndrome）是最常見造成遺傳性智能障礙的疾病，是一種性聯顯性遺傳疾病。

之所以如此命名，是因為脆折症的X染色體長臂末端有個脆弱的斷點，容易發生斷裂。

X染色體脆折症會影響認知、行為及造成癲癇的發生。在認知功能的方面會造成發展遲緩，學習障礙及智能障礙；在行為功能方面則會造成注意力不足過動症，焦慮症或自閉症的可能。

致病機轉

X染色體脆折症的致病基因為FMR1基因（Fragile X Mental Retardation-1）位於X染色體長臂上27.3的位置（Xq27.3）

FMR1基因會轉譯出FMRP蛋白質（Fragile X Mental Retardation Protein），而FMRP這個重要的蛋白質則是和我們神經元突觸的發育息息相關。

若FMR1基因異常造成FMRP蛋白質的轉譯出錯，就有可能造成智能障礙。

最常見造成FMR1基因異常的原因就是FMR1基因上的三核苷酸序列-CGG異常擴增，導致不正常的甲基化(Methylation)，無法轉譯出下游的FMRP蛋白質。

簡單來說就是FMR1基因上的CGG核苷酸序列愈多，愈可能發生智能障礙。

而X染色體脆折症臨床症狀嚴重的程度和FMR1基因上CGG異常擴增的數目有很大關係。

不同的CGG異常擴增數目和臨床表現及下一代發生全突變的機率如下表所示：

1. 若CGG的重複數目少於45次時屬於正常變異範圍（Unaffected）

2. 若CGG的重複數目介於45-54次則屬於不會致病的中間型灰色地帶（Intermediate）

3. 若CGG重複數目在55-200次之間則稱做準突變（Premutation），又稱作帶原者。雖然也不會造成臨床上智能障礙的症狀，但是會影響下一代，有可能發生全突變。

4. 若CGG重複數目若超過200次則稱為全突變（Full Mutation），
全突變會造成基因過度的甲基化而去活化，造成臨床上智能障礙的表現。

難以預期的是，CGG重複的數目可能會在遺傳至下一代時發生變化而數目增加。

但奇妙的是，當精子生成時，CGG重複的數目並不會改變，所以只有發生全突變的父親會遺傳給他的女兒造成智能障礙。

但是當卵子生成時，CGG重複的數目卻有可能異常擴增，帶原者母親的CGG重複的數目愈多，下一代發生全突變的機率也愈高，但實際原因不明。

因此，就算只是準突變帶原者的母親，即CGG重複數目在55-200次之間，也有可能發生異常擴增，生出全突變有智能障礙症狀的兒子和女兒。

而且每增加一代，罹病的人數比例上就會愈高。 

發生率

根據美國遺傳醫學學會的資料指出，國外全突變（Full mutation）的男性發生率約在1/4000，女性則為1/8000。

若是以帶原者，即準突變（Premutation）的發生率來看，男性發生率約在1/1000，女性則高達1/350。

以台灣本土的資料來看，奇美醫院在2017年發表的一篇論文指出，根據過去15年的大型追蹤，台灣的女性帶原者的發生率約為1/717，低於歐美的發生率。

但是在有家族史的高風險族群裡，女性準突變的發生率高達100/725，低風險族群女性準突變的發生率則只有 2/3911。

臨床表現

全突變的患者會有智能障礙，包含認知異常、行為異常及癲癇的發生。

幼年的外觀上並無明顯異常，但隨著成長後會有臉型瘦長、耳朵寬大、牙齒扁平、下巴突出的樣貌，而巨睪丸症亦於青春期後出現。

一般男性症狀比女性嚴重，雖然X染色體脆折症是一種性聯顯性遺傳疾病，但女性患者如果自己的兩條X染色體中只有一條X染色體發生全突變，臨床表現則只有50％的機會有智能障礙，這也是X染色體脆折症的特別之處。

準突變的帶原者雖然不會有智能上的影響，但是約有45％的男女性患者在50歲之後有X染色體脆折症運動失調症候群（Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome，FXTAS）

症狀包括：激動、躁動、運動失調、認知下降、短期記憶力喪失、腦部萎縮。

約22%女性的帶原者會出現X染色體脆折症原發性卵巢機能不全症（Fragile X-associated primary ovarian insufficiency，FXPOI）造成不孕。

產前診斷

要正確檢驗出Xq27.3上的FMR-1基因CGG的重覆次數，一般是使用repeat-primer PCR的檢驗方式或是DNA定序的方式。

染色體核型檢驗 (Karyotyping)和染色體基因晶片分析 (Array)，都無法正確判讀CGG核苷酸序列的重覆次數。

美國婦產科醫學會治療指引

美國婦產科醫學會(ACOG) 在2017年3月發表有關遺傳帶原疾病的治療指引（Carrier Screening for Genetic Conditions），其中針對X染色體脆折症提出以下幾點建議：

1. 若有X染色體脆折症或智能障礙的家族史，不論是計畫懷孕或是正在懷孕中的婦女都建議進行X染色體脆折症準突變（Premutation）的帶原者篩檢。

2. 若女性病患在40歲以前有不明原因的卵巢機能不全或功能早衰，或是促濾泡成熟素FSH濃度上升，都建議進行X染色體脆折症準突變（Premutation）的帶原者篩檢。

3. 若孕婦已知是X染色體脆折症的中間型（Intermediate）、準突變型（Premutation）或全突變型（Full Mutation），建議應提供遺傳諮詢CGG重複數目異常擴增的可能和相關症狀。

4. 若孕婦已知是X染色體脆折症的準突變型（Premutation）或全突變型（Full Mutation），即CGG重複數目大於55次時，建議應直接提供產前診斷。

5. DNA檢驗方式建議採用南方墨點法（Southern blot analysis）或是聚合酶連鎖反應( Polymerase chain reaction, PCR) 來檢驗Xq27.3上的FMR-1基因CGG重覆次數。

初醫師的小叮嚀 

X染色體脆折症雖然是一種性聯顯性遺傳疾病，但卻和典型的性聯顯性遺傳疾病不甚相同。

1. 女性全突變患者(CGG重複數目超過200次)，如果兩條X染色體中只有一條X染色體全突變，臨床症狀只有50％的機會有智能障礙。

2. 女性準突變型的帶原者(CGG重複數目介於55次至200次)，遺傳至下一代時，母親CGG重複的數目愈多，下一代發生全突變的機率也愈高。

3. 準突變型的帶原者的發生率在台灣女性平均約為1/717，如果有家族史的高風險族群裡，女性準突變的發生率高達100/725。

4. 若有X染色體脆折症或智能障礙的家族史，不論是計畫懷孕或是正在懷孕中的婦女都建議進行X染色體脆折症準突變的帶原者篩檢。

5. 若是準突變型或全突變型的孕婦(CGG重複數目超過55次)，應直接提供產前診斷。