2020台北長庚謝景璋教授退休傳承暨學術研討會
2020年11月19日 星期四
孕期照護
產科醫師忙什麼？
每次產檢您的產科主治醫師到底在評估什麼呢？
其實就是胎兒醫學和高危險妊娠的母體照護
這裡為大家簡單介紹產科醫師到底在忙什麼？
產科醫師忙什麼？胎兒醫學是什麼？
孕期營養的補充
關於懷孕 身體的變化
2020年11月5日 星期四
影響認知和行為的X染色體脆折症
作者：初福傑
分享一個小故事
『34歲的小如結婚多年一直苦於不孕症的困擾，檢查後意外發現卵巢功能早衰，仔細詢問之下，得知家族親戚有輕度智能障礙的病史。』
『在婦產科醫師建議之下，小如接受了X染色體脆折症的致病基因FMR1基因檢測，確認為X染色體脆折症的帶原者。』
『雖然因而發現了卵巢功能早衰可能的原因，但家人卻極不諒解，小如的公公甚至認為X染色體脆折症帶原者的小如沒辦法為家族生出一個正常的孩子，差點引發家庭革命，要求兒子和小如離婚…』
『在婦產科醫師建議之下，小如接受了X染色體脆折症的致病基因FMR1基因檢測，確認為X染色體脆折症的帶原者。』
『雖然因而發現了卵巢功能早衰可能的原因，但家人卻極不諒解，小如的公公甚至認為X染色體脆折症帶原者的小如沒辦法為家族生出一個正常的孩子，差點引發家庭革命，要求兒子和小如離婚…』
『後來在遺傳諮詢的解釋之下，小如和先生了解，女性若為X染色體脆折症的帶原者，遺傳至下一代時，雖然可能會發生全突變，生出遺傳性智能障礙的孩子。』
『但是運用現階段的產前遺傳診斷工具，甚至是胚胎著床前基因診斷的幫忙之下，醫師可以準確地篩檢出患病的胎兒或胚胎，讓小如不再活在未知的焦慮和恐懼之中…』
X染色體脆折症（Fragile X syndrome）是最常見造成遺傳性智能障礙的疾病，是一種性聯顯性遺傳疾病。
之所以如此命名，是因為脆折症的X染色體長臂末端有個脆弱的斷點，容易發生斷裂。
X染色體脆折症會影響認知、行為及造成癲癇的發生。在認知功能的方面會造成發展遲緩，學習障礙及智能障礙；在行為功能方面則會造成注意力不足過動症，焦慮症或自閉症的可能。
之所以如此命名，是因為脆折症的X染色體長臂末端有個脆弱的斷點，容易發生斷裂。
X染色體脆折症會影響認知、行為及造成癲癇的發生。在認知功能的方面會造成發展遲緩，學習障礙及智能障礙；在行為功能方面則會造成注意力不足過動症，焦慮症或自閉症的可能。
致病機轉
X染色體脆折症的致病基因為FMR1基因（Fragile X Mental Retardation-1）位於X染色體長臂上27.3的位置（Xq27.3）
FMR1基因會轉譯出FMRP蛋白質（Fragile X Mental Retardation Protein），而FMRP這個重要的蛋白質則是和我們神經元突觸的發育息息相關。
若FMR1基因異常造成FMRP蛋白質的轉譯出錯，就有可能造成智能障礙。
最常見造成FMR1基因異常的原因就是FMR1基因上的三核苷酸序列-CGG異常擴增，導致不正常的甲基化(Methylation)，無法轉譯出下游的FMRP蛋白質。
簡單來說就是FMR1基因上的CGG核苷酸序列愈多，愈可能發生智能障礙。
而X染色體脆折症臨床症狀嚴重的程度和FMR1基因上CGG異常擴增的數目有很大關係。
不同的CGG異常擴增數目和臨床表現及下一代發生全突變的機率如下表所示：
1. 若CGG的重複數目少於45次時屬於正常變異範圍（Unaffected）
2. 若CGG的重複數目介於45-54次則屬於不會致病的中間型灰色地帶（Intermediate）
3. 若CGG重複數目在55-200次之間則稱做準突變（Premutation），又稱作帶原者。雖然也不會造成臨床上智能障礙的症狀，但是會影響下一代，有可能發生全突變。
4. 若CGG重複數目若超過200次則稱為全突變（Full Mutation），
全突變會造成基因過度的甲基化而去活化，造成臨床上智能障礙的表現。
難以預期的是，CGG重複的數目可能會在遺傳至下一代時發生變化而數目增加。
但奇妙的是，當精子生成時，CGG重複的數目並不會改變，所以只有發生全突變的父親會遺傳給他的女兒造成智能障礙。
但是當卵子生成時，CGG重複的數目卻有可能異常擴增，帶原者母親的CGG重複的數目愈多，下一代發生全突變的機率也愈高，但實際原因不明。
因此，就算只是準突變帶原者的母親，即CGG重複數目在55-200次之間，也有可能發生異常擴增，生出全突變有智能障礙症狀的兒子和女兒。
而且每增加一代，罹病的人數比例上就會愈高。
發生率
根據美國遺傳醫學學會的資料指出，國外全突變（Full mutation）的男性發生率約在1/4000，女性則為1/8000。
若是以帶原者，即準突變（Premutation）的發生率來看，男性發生率約在1/1000，女性則高達1/350。
以台灣本土的資料來看，奇美醫院在2017年發表的一篇論文指出，根據過去15年的大型追蹤，台灣的女性帶原者的發生率約為1/717，低於歐美的發生率。
但是在有家族史的高風險族群裡，女性準突變的發生率高達100/725，低風險族群女性準突變的發生率則只有 2/3911。
全突變的患者會有智能障礙，包含認知異常、行為異常及癲癇的發生。
幼年的外觀上並無明顯異常，但隨著成長後會有臉型瘦長、耳朵寬大、牙齒扁平、下巴突出的樣貌，而巨睪丸症亦於青春期後出現。
一般男性症狀比女性嚴重，雖然X染色體脆折症是一種性聯顯性遺傳疾病，但女性患者如果自己的兩條X染色體中只有一條X染色體發生全突變，臨床表現則只有50％的機會有智能障礙，這也是X染色體脆折症的特別之處。
準突變的帶原者雖然不會有智能上的影響，但是約有45％的男女性患者在50歲之後有X染色體脆折症運動失調症候群（Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome，FXTAS）
若是以帶原者，即準突變（Premutation）的發生率來看，男性發生率約在1/1000，女性則高達1/350。
以台灣本土的資料來看，奇美醫院在2017年發表的一篇論文指出，根據過去15年的大型追蹤，台灣的女性帶原者的發生率約為1/717，低於歐美的發生率。
但是在有家族史的高風險族群裡，女性準突變的發生率高達100/725，低風險族群女性準突變的發生率則只有 2/3911。
臨床表現
幼年的外觀上並無明顯異常，但隨著成長後會有臉型瘦長、耳朵寬大、牙齒扁平、下巴突出的樣貌，而巨睪丸症亦於青春期後出現。
一般男性症狀比女性嚴重，雖然X染色體脆折症是一種性聯顯性遺傳疾病，但女性患者如果自己的兩條X染色體中只有一條X染色體發生全突變，臨床表現則只有50％的機會有智能障礙，這也是X染色體脆折症的特別之處。
準突變的帶原者雖然不會有智能上的影響，但是約有45％的男女性患者在50歲之後有X染色體脆折症運動失調症候群（Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome，FXTAS）
症狀包括：激動、躁動、運動失調、認知下降、短期記憶力喪失、腦部萎縮。
約22%女性的帶原者會出現X染色體脆折症原發性卵巢機能不全症（Fragile X-associated primary ovarian insufficiency，FXPOI）造成不孕。
產前診斷
要正確檢驗出Xq27.3上的FMR-1基因CGG的重覆次數，一般是使用repeat-primer PCR的檢驗方式或是DNA定序的方式。
染色體核型檢驗 (Karyotyping)和染色體基因晶片分析 (Array)，都無法正確判讀CGG核苷酸序列的重覆次數。
美國婦產科醫學會治療指引
美國婦產科醫學會(ACOG) 在2017年3月發表有關遺傳帶原疾病的治療指引（Carrier Screening for Genetic Conditions），其中針對X染色體脆折症提出以下幾點建議：
1. 若有X染色體脆折症或智能障礙的家族史，不論是計畫懷孕或是正在懷孕中的婦女都建議進行X染色體脆折症準突變（Premutation）的帶原者篩檢。
2. 若女性病患在40歲以前有不明原因的卵巢機能不全或功能早衰，或是促濾泡成熟素FSH濃度上升，都建議進行X染色體脆折症準突變（Premutation）的帶原者篩檢。
3. 若孕婦已知是X染色體脆折症的中間型（Intermediate）、準突變型（Premutation）或全突變型（Full Mutation），建議應提供遺傳諮詢CGG重複數目異常擴增的可能和相關症狀。
4. 若孕婦已知是X染色體脆折症的準突變型（Premutation）或全突變型（Full Mutation），即CGG重複數目大於55次時，建議應直接提供產前診斷。
5. DNA檢驗方式建議採用南方墨點法（Southern blot analysis）或是聚合酶連鎖反應( Polymerase chain reaction, PCR) 來檢驗Xq27.3上的FMR-1基因CGG重覆次數。
初醫師的小叮嚀
X染色體脆折症雖然是一種性聯顯性遺傳疾病，但卻和典型的性聯顯性遺傳疾病不甚相同。
1. 女性全突變患者(CGG重複數目超過200次)，如果兩條X染色體中只有一條X染色體全突變，臨床症狀只有50％的機會有智能障礙。
2. 女性準突變型的帶原者(CGG重複數目介於55次至200次)，遺傳至下一代時，母親CGG重複的數目愈多，下一代發生全突變的機率也愈高。
3. 準突變型的帶原者的發生率在台灣女性平均約為1/717，如果有家族史的高風險族群裡，女性準突變的發生率高達100/725。
4. 若有X染色體脆折症或智能障礙的家族史，不論是計畫懷孕或是正在懷孕中的婦女都建議進行X染色體脆折症準突變的帶原者篩檢。
5. 若是準突變型或全突變型的孕婦(CGG重複數目超過55次)，應直接提供產前診斷。
2020年11月3日 星期二
產科醫師忙什麼？胎兒醫學是什麼？
作者：初福傑
產科醫師看起來總是來去匆匆，眼睛總是腫腫的沒睡飽的樣子，滿嘴的咖啡味彷彿每天只喝咖啡不喝水。的確，產科醫師在所有醫療專科中是個特殊的次專科，很少下班後就可以把工作的事情拋在腦後，寶寶們會選擇自己想出生的時間，而我們能做的，就是陪伴媽咪和爹地們迎接孩子呱呱落地的瞬間。
而每次產檢您的產科主治醫師到底在評估什麼呢，其實就是胎兒醫學和高危險妊娠的母體照護，今天為大家簡單介紹產科醫師忙什麼？胎兒醫學倒底是什麼？
胎兒醫學
胎兒醫學最重要的兩門學問就是胎兒構造影像學和胎兒基因遺傳學。產前針對胎兒的各項檢查都是以這兩門學問為基礎而延伸，了解患病風險後安排個人化的檢測項目。
直接檢查胎兒各器官的發育狀況和先天性異常的發生靠的就是構造影像學的部分；而基因遺傳學的部分則是評估胎兒是否有染色體數目的異常，片段的增加或缺失，甚至是單一基因的異常。
結構的異常會來自特定的遺傳疾病，而準確的遺傳診斷也可以幫助評估未來的胎兒結構變化和預後。所以兩門學問相輔相成，缺一不可。
胎兒器官發育
胎兒器官的發育可分成兩個階段，第一階段是主要結構的成形，第二階段是器官功能的成熟。
而早在第一孕期的末端，大部分的器官主要結構都已經成形。像是心臟的發育會在八週左右結構成形，而中樞神經系統會先在十六週左右結構成形，其中腦部和脊髓的功能會隨著週數演進慢慢成熟。四肢和臉部器官也會在十二週以前結構成形。
所以在第二孕期中後段，大約22至24週時，胎兒主要器官幾乎都已經重要結構成形，這個時間點是最適合安排高層次超音波來評估胎兒器官的發育。
構造影像學
構造影像學的部分可分成高層次超音波 (Level II ultrasound)，胎兒心臟超音波 (Fetal echocardiography) 和胎兒核磁共振檢查 (Fetal MRI)。
高層次超音波主要評估胎兒的生長和各個器官的發育狀況，偵測先天性異常疾病的發生。
胎兒心臟超音波檢查則是由受過專業胎兒心臟影像訓練的醫師執行心臟結構評估和先天性心臟病的診斷。
而胎兒核磁共振檢查可更加精確的診斷胎兒中樞神經系統異常的疾病。
基因遺傳學
每個人體都由器官組成，器官由組織組成，組織由細胞組成，每個細胞裡有23對染色體，染色體由毛線球一樣捲曲的DNA組成，而DNA由核苷酸組成，而一段有功能的核苷酸序列就稱作基因，而人類每個細胞約有兩萬多個基因，很難想像規模這麼龐大的基因每天都在不斷工作著。
而為什麼每個人都是獨一無二的個體，因為每個人身上平均約有一百到三百個的核苷酸變異，也就是這些變異造就我們與別人外表和功能上的不同。
但是，如果這些核苷酸變異是致病性基因變異，會導致單基因疾病。如果是一段核苷酸序列的拷貝數異常，會導致微小片段缺失或微小片段擴增的疾病。
如果染色體結構上發生異常，包含了染色體結構缺失、重複、倒轉或異位，會導致染色體結構異常疾病。
最後，如果這23對，46條的染色體發生了數量的改變，則會導致更嚴重的染色體數目異常疾病。
產前遺傳診斷方式
基因遺傳學的產前遺傳診斷方式可分為診斷性的侵入性檢查 (Diagnostic testing) 和篩檢性的非侵入性染色體篩檢 (Prenatal genetic screening)。
侵入性檢查主要分成羊膜穿刺及絨毛採樣，而侵入性檢查因為直接採樣妊娠組織做檢測，直接告訴我們胎兒染色體的結果，對於染色體異常的偽陽性及偽陰性率幾乎趨近於零。
而篩檢性的非侵入性染色體篩檢則是藉由超音波或抽取孕婦的血，藉由演算告訴我們胎兒發生染色體異常的風險。
即使非侵入性染色體篩檢的敏感性和準確性再高，還是有發生偽陽性甚至偽陰性的機率，所以非侵入性染色體篩檢永遠都不能與診斷性的侵入性檢查劃上等號，也不能取代侵入性檢查。
初醫師的小叮嚀
完整的胎兒醫學要整合構造影像學和基因遺傳學的診斷，也需要不同專科醫師的溝通和團隊合作，甚至是胎兒治療技術的介入。每一個孩子都是獨一無二的個體，要了解其患病風險及安排個人化的檢測項目，提供胎兒最全面的產前照護。
2020年11月2日 星期一
初福傑醫師介紹
初福傑醫師
學歷：
臺北醫學大學醫學系學士
經歷：
臺北長庚紀念醫院婦產科主治醫師
衛生福利部通過之臨床細胞遺傳學檢驗機構報告簽署人
臺北長庚紀念醫院婦產科細胞遺傳學研究醫師
林口長庚紀念醫院婦產部總醫師
林口長庚紀念醫院婦產部住院醫師
臺灣婦產科醫學會專科醫師
中華民國周產期醫學會會員
中華民國醫用超音波學會會員
中華民國醫用超音波課程講師
臺灣婦產科內視鏡暨微創醫學會會員
英國胎兒基金會(FMF)胎兒頸部透明帶認證合格醫師
專長：
1. 產前檢查，高危險妊娠，高層次超音波及產前遺傳諮詢
2. 子宮肌瘤，子宮肌腺症，卵巢囊腫，子宮內膜異位症及微創腹腔鏡手術
3. 門診子宮鏡檢查及子宮鏡手術
4. 婦科癌症預防篩檢及諮詢
5. 婦女更年期保健及諮詢
門診時段：
NIPT可以取代羊膜穿刺嗎 ?
作者：初福傑
來產檢的孕媽咪們，大家想到羊膜穿刺就頭皮發麻，十位孕媽咪有九位想做NIPT，剩下的一位是還不認識NIPT。
NIPT既然這麼厲害的話，是不是可以取代羊膜穿刺呢？NIPT報告正常的話，是不是就萬無一失了呢？到底NIPT有哪些優缺點和限制呢？接下來為大家好好介紹。
在2008年香港的Dennis Lo發表了利用母血中游離的胎兒的DNA (cell-free DNA, cfDNA)來計算胎兒發生染色體異常風險的技術後，非侵入性母血胎兒染色體篩檢的技術進入蓬勃發展百花齊放，而且只抽取母血做游離DNA的檢測也大大降低了孕婦對於侵入性檢查的心理壓力和恐懼。
偵測游離DNA作為產前篩檢的技術我們稱作非侵入性母血胎兒染色體篩檢，non-invasive prenatal test或non-invasive prenatal screening，縮寫為NIPT或NIPS。
游離的DNA (cfDNA)是指以短片段存在於血漿或其他體液中的游離DNA，與被包覆在細胞核中完整的DNA不同，這些游離DNA會在細胞凋亡或壞死時被從任何器官中釋放出來，游離DNA的檢測不僅在腫瘤醫學上有很大的突破，在產前篩上更有前所未有的成功。
而母體血漿中的游離DNA包含來自母體和胎兒，來自母體的游離DNA主要來自母體造血系統，而來自胎兒的游離DNA主要來自滋養層細胞(trophoblast)，也就是來自於胎盤。
大多數情況下，胎盤和胎兒的染色體是一致的，但如果是鑲嵌症候群的個案卻有胎盤和胎兒的染色體不同的可能性。
而影響判讀結果很重要的一項因子就是胎兒游離DNA的比例(Fetal fraction)，是指胎兒來源的游離DNA佔所有母體血漿中的游離DNA的比例。在懷孕10週至20週時，游離DNA的比例大約是10%到15%。
下一步便會將胎兒游離DNA做定序再和母體DNA做比較，演算法會假設母親染色體是正常的情況下來做計算，若母親有染色體的拷貝數異常或鑲嵌型的染色體異常，便會造成計算判讀的結果有誤。
判讀結果有誤有以下兩種情況，如果胎兒是正常但NIPT結果卻是高風險的異常，我們稱作偽陽性。
相反的，如果胎兒是異常但NIPT結果卻是低風險的正常，我們稱作偽陰性，有可能造成診斷疾病及後續治療的延誤，也是臨床上我們最不希望發生的狀況。
以下將會針對造成Cell-free DNA偽陽性及偽陰性的各項原因來做討論：
Cell-free DNA偽陽性的可能原因有以下八點
- 母親有染色體的拷貝數異常(Maternal copy number variants)：
NIPT演算法會假設母親染色體是正常的情況下來做計算及比較，若母親有染色體的拷貝數異常，胎兒即使是正常染色體的情況也有可能被推算為高風險。 - 母親有鑲嵌型的染色體異常(Maternal mosaicism):
理由如同第一項，母親只要有任何非正常的染色體表現，胎兒即使是正常染色體的情況也有可能被推算為高風險。 - 胎盤局限型鑲嵌症候群(Confined placental mosaicism, CPM)：
指的是胎盤雖然有鑲嵌型的染色體異常，但異常的細胞局限在胎盤的組織，而胎兒的身體組織卻完全是正常的。
但是Cell-free DNA技術偵測到的母血中的胎兒游離DNA其實是胎盤的DNA，便無法完整呈現胎兒的身體細胞結果。 - 母親是癌症患者 (Maternal cancer)：
Cell-free DNA技術會偵測到的母血中游離的分化異常癌細胞DNA，便有可能被推算為高風險。 - 母親四週內有接受輸血(Recent blood transfusion)：
只要血球來源來自男性或是染色體異常，都有可能被推算為高風險。 - 母親有接受過器官或骨髓移植(Transplant recipient)：
如同前一點，只要母體有外來的男性或是染色體異常細胞DNA，都有可能被推算為高風險。 - 雙胞胎但其中一胎凋亡(Demised twin, vanished twin) :
雙胞胎若其中一個胚胎在早期懷孕時凋亡，凋亡胚胎的游離DNA會存在於母親血液中超過八週以上的時間，而這些早期凋亡的胚胎也常常本身就有染色體異常的表現。
凋亡胚胎的異常DNA如果被Cell-free DNA技術偵測到，便會產生偽陽性結果。 - 統計和計算上的誤差
Cell-free DNA偽陰性的可能原因有以下四點
- 胎兒鑲嵌型症候群
(Confined fetal mosaicism(CFM) or true fetal mosaicism )：
這是和胎盤局限型鑲嵌症候群完全相反的狀況，胎兒鑲嵌型症候群是指胎兒的身體組織有鑲嵌型的染色體異常，但胎盤組織卻完全是正常的。
Cell-free DNA技術只能偵測到的母血中的正常胎盤組織DNA，無法完整呈現胎兒的身體DNA結果，便會造成偽陰性的結果。 - 胎兒游離DNA比例過低 (Low fetal fraction)：
如果母血中的胎兒游離DNA比例過低時，NIPT會無法正確判讀胎兒的異常染色體狀況，因此產生偽陰性的結果。
過低的胎兒游離DNA比例則定義為低於4%，而懷孕週數小於九週，孕婦體重過重和自體免疫疾病都會造成母血中較低的胎兒游離DNA。 - 母親有染色體的拷貝數異常(Maternal copy number variants)：
母親如果有染色體的拷貝數異常，胎兒若有相似的染色體拷貝數異常有可能被推算為低風險，造成偽陰性的結果 - 統計和計算上的誤差
- 游離DNA來自非目標胎盤的外來的DNA：
包含接受過器官或骨髓移植，四週內有接受輸血，癌症患者或是雙胞胎但其中一胎凋亡。 - 游離的胎盤DNA和胎兒的DNA不一致：
包含胎盤局限型鑲嵌症候群或胎兒鑲嵌型症候群。 - 母親本身就有染色體的拷貝數異常或鑲嵌型的染色體異常。
- 胎兒游離DNA比例過低：
包含懷孕週數小於九週，孕婦體重過重或自體免疫疾病。
NIPT是一項劃世代的篩檢技術，對於唐氏症有著接近99%的診斷率，也讓孕媽咪不用再想到羊膜穿刺就頭皮發麻。
不過每種篩檢方式都有各自的優缺點和限制，NIPT並不能取代羊膜穿刺，判讀結果也有可能發生誤差。
孕媽咪必須和產檢醫師充分討論自己的個人狀況，懷孕史和家族史，也要了解NIPT可能發生偽陽性及偽陰性的情況，接受完整的遺傳諮詢，才是安全且完善的產前檢查。
影響判讀NIPT結果的四個重要因子！！！
- 游離DNA來自非目標胎盤的外來的DNA。
- 游離的胎盤DNA和胎兒的DNA不一致。
- 母親本身就有染色體的拷貝數異常或鑲嵌型的染色體異常。
- 胎兒游離DNA比例過低。